Nacque a Fossombrone nel 1682. Dall’età di 13 anni frequentò a Roma il Collegio Clementino, dei padri Somaschi,  spinto da una curiosità intellettuale che la provincia non poteva soddisfare, ma anche dall’ambizione del padre, nobile forsempronese disposto a investire molto sull’ingegno di quel figlio per cui sperava di ottenere almeno la porpora. Nel 1701 alla fine degli studi, quale prova di maturità Domenico sostenne nel cortile del Collegio una disputa pubblica su 300 tesi filosofiche. Le tesi vennero pubblicate nello stesso anno con dedica al papa Clemente XI. Sin dal primo soggiorno romano il giovane Passionei si dedicò alla ricerca di antichi manoscritti e volumi rari che lo aiutassero nei suoi studi così egli andava costituendo una preziosa raccolta, che nel 1705, comprendeva già 6000 volumi.

Solo nel 1721, dopo aver già compiuto per incarico del Pontefice lunghe missioni diplomatiche in tutta Europa, Passionei si decise a prendere i voti ottenendo poi la nunziatura in Svizzera e, nel 1730 lo stesso incarico a Vienna dove fu oratore ufficiale  nelle esequie del principe Eugenio di Savoia (1736).

I soggiorni all’estero furono fondamentali per la formazione del giovane abate: a Parigi incontrò i monaci di S.Mauro – e Mabillon in particolare – che verificando l’autenticità di antichi documenti manoscritti, tentavano di attuare il progetto di un approccio scientifico alla storia. In Olanda, dove a un’intensa attività editoriale era collegato un importante mercato librario, prese contatto con tutti i principali librari, che continueranno poi a ricevere da lui e a inviargli a loro volta liste di libri e preziose istruzioni per la ricerca antiquaria.

I continui spostamenti per l’Europa gli diedero occasione di approfondire le sue inclinazioni intellettuali e di riconoscersi in quegli ambienti che vedevano la cultura come un fenomeno cosmopolita in grado di avvicinare, in un’unica repubblica delle lettere, uomini di vari paesi uniti da un comune sentimento di tolleranza e di apertura culturale. Questi gruppi si identificarono spesso come gruppi antigesuiti in nome di un dibattito letterario aperto e dell’autonomia del pensiero scientifico.

Nel 1738 fu nominato segretario dei Brevi e nello stesso anno ottenne la nomina a cardinale con il titolo di San Lorenzo in Lucina; alternò i suoi soggiorni  romani a lunghi periodi di ritiro nel fastoso eremo che si era fatto costruire alle pendici del Tuscolo dove era solito  riunirsi con il gruppo dei giansenisti romani.

Nel 1741 fu nominato vice-bibliotecario della biblioteca Vaticana sotto il cardinale Angelo Maria Querini al quale succedette nel 1755. Durante questo incarico si dedicò al recupero e al restauro di molti libri antichi.

Dopo la sua morte nel 1761 quando gli eredi decisero di vendere la sua biblioteca, di circa 50.000 opere a stampa e 500 manoscritti, il Papa Clemente XIII non volle che essa fosse portata fuori da Roma e convinse il Generale degli Agostiniani Francisco Xaverio Vasquez ad acquistarla e a riunirla all’Angelica.